五月二十日，敌第十三师团进驻到了全福冲与渔洋关附近一线，同时，敌第三师团，也已经完成了在茶园寺附近的集结。第三十九师团在长江北岸宜昌东南的云池附近集结；野地支队也集结在了宜昌。日军各师团集结后迅速进行作战准备。
五月二十一日，鬼子开始了大规模的进攻。
当天早晨，日军第十三师团主力经界牌、城墙口向渔洋关推进，与把守此关的九十四军第一二一师相遇，双方激烈攻防，互有伤亡。
同时，在渔洋河下游，日军第三师团也从茶园寺出发，对王家畈展开了进攻，这里是偏岩阵地的前哨。日军第三师团是十一军里的主力，从这次战役的东线的安乡、南县作战，到公安、松滋作战，都是由这一部抢先发起。不久，王家畈便被攻陷，第三师团三千余人转兵向北，会同枝江过来的一部日军，分两路向国军八十六军第六十七师之黄家铺、响水洞、麒麟山阵地进行夹击。国军与敌激战三个多小时后，师主力转向长阳磨市，一部向峰山附近转进，敌尾随而至，双方再一次在磨市对阵，死伤无数。
二十一日夜，敌人集结于长江对岸云池附近的第三十九师团，在炮火的掩护下，强行渡江，并分向对八十六军第十三师茶店子、红花套阵地及沙套子海军要塞炮台发起攻击。第十三师及要塞的海军官兵奋起抵抗，与渡江之敌激战，一直到天明。
依然是在二十一日夜，在久攻不下渔洋关后，敌两千余人绕过正面关口，从东北方向侧面迂回，妄图包围一二一师，但被守军发现，当即予以阻击，但是敌人后续援军却源源不断而来，双方在渔洋关前一场血战，从夜里打到了第二天中午，一二一师终因寡不敌众，在严重伤亡的情况下，不得不撤离渔洋关，转守于长阳川心店、龙潭坪之线。
二十二日，当陈长官听到渔洋关失守的消息之后，不由得焦虑万分，与郭万等众参谋急商对策，生怕敌人会向五峰、恩施方向进攻，急调两个部队赶往建始与野三关布防。但是鬼子并没有向西进攻，只是留一部据守渔洋关，主力北上，指向清江边上的都镇湾。至此，敌人的作战意图彻底地暴露了出来，那就只能是夺取石牌！
还是二十二日，委座从重庆再一次发来紧急电令，电文中，对渔洋关的失守并没有过多责备，却有一道不容质疑的命令：“石牌要塞应指定一师死守！”。
这真是一道死命令。到这时大家都看了出来，石牌才是这场大战的核心，而这个核心又是如此得沉重，如此得关键，根本没有商量的余地。
同样，没有商量余地的还有十一师，十一师守卫石牌近两年，这个国军的劲旅此时才真正到了被考验的时刻，只能义不容辞地接下了这个即光荣又悲壮的任务。
依然还是二十二日，敌人第三师团突破了六十七师磨市的防线，渡过渔洋河，占领了聂家河镇，进逼清江长阳城。第六十七师与敌几经交战，伤亡过半，不得不逐次向西转移，于都镇湾北渡清江。
几乎是与此同时，驻枝江的日军野沟支队与汪精卫伪军的第二十九师协同，攻占了宜都城。
至此，石牌的第一道渔洋河防线被敌人突破，国军不得不撤退到第二道清江防线。
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五月二十三日，敌人三十九师团渡江成功，进至汪家棚地区。由于宜都的江防已被日军突破，威胁着十三师右翼与后方，十三师遂向后转移，固守浪子口、西流溪之线。
也是在这一日拂晓起，除占领宜都的日军野沟支队及伪军仍留原地警备外，日军第三十九师团、第三师团和第十三师团均集中全力，分由汪家棚、磨市、渔洋关附近地区向国军第十集团军及江防军正面展开全线攻击。战况极其激烈，国军减员甚多，战斗力严重下降，虽经奋力阻击，终因力不从心，被迫逐次转移。
五月二十四日，日军第三十九师团进抵西流溪，第三师团攻占长阳，第十三师团攻占都镇湾。各部均到达清江南北两岸地区时，日军控制于宜昌地区的野地大队也由宜昌长江南岸桥头堡地区向西进攻，企图切断国军北撤的退路。
此时战场的中心已移至清江、石牌间地区，江防军成为整个会战的焦点。
而在江南激战的同时，第六战区江北三个军对宜昌与当阳发动了进攻，以策应江南国军的防御。但敌人早已做了准备，以坚固的据点据守，辅以壕沟、铁丝网、碉堡以及地雷阵阻挡国军的进攻，同时还派出飞机在空中进行支援，国军虽然英勇，但终不能攻破敌之防线，只能与敌相距数百米长期对峙。
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防卫于石牌周围的国军十八军终于被迫进入了战场中。
五月二十四日，为了防备那支从宜昌过江的日军切断前面偏岩附近的国军退路，十八军十八师奉命在冬青树、枣子树设防，与野地大队发生激战。
此时，从宜都方向退下来的第十三师正防守于偏岩之前的地区，面对着的是跟踪追击而来的敌三十九师团一部吉武联队，双方正激战之时，敌三十九师团另一部滨田联队从长阳方向折返，两部汇合后夹击国军第十三师，十三师奋勇反抗，与之激战。但由于该师连日转战，伤亡亦重，其中营连级军官几乎全部战死，就这样一直支撑到了二十五日，不得不向偏岩溃败下来。
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